上杉軍在奪取鹿角郡、九戶郡全境之後，揭開了南部家覆滅的序幕。
八條景定很快就將上杉軍下一步吞噬的目標指向了南部總領家的根本之地——三戶郡。
上杉軍也隨之兵分四路，由葛西義定、本莊實乃、太田資正、高城胤吉、田村隆顯、久慈政則等人率一萬一餘軍勢沿著海岸線一路向北進軍；由安東愛季、石橋廣繁、戶澤道盛、六鄉晴泰、本堂朝親等人率九千五百餘軍勢出鹿角郡；梶原兼宗、山本左衛門尉等水軍眾諸將則是繼續襲擾仍忠於南部家的沿海各城池兵砦；由上杉氏虎、八條景定、甘糟景持、最上義守、長野業盛、加地春綱等人率領的上杉軍本隊五萬六千餘軍勢，在九戶政實、四戶宗泰等人的引路下，向著三戶城浩浩蕩蕩進發。
作為僅剩下的南部信直後見役，石龜信房在此關頭仍然不願向上杉家低頭，還想著繼續與上杉家為敵。他一方面召回了準備討伐大浦家的軍勢，另一方面則是派遣少量軍勢襲擾上杉軍的糧道，意圖以此來拖延上杉軍各部的行軍速度。
然而，石龜信房卻忘了一點，九戶郡、鹿角郡兩郡之地已經完全落入了上杉家的手中，當地的國人領主為了保全自己的家名或是為了能從上杉家獲得更多的領地，會竭盡全力確保上杉軍的糧草供應。
在面對四路襲來的大量上杉軍，固守各地的南部軍根本難以招架，更別提出兵襲擾上杉軍了。石龜城、淨法寺城、新田城、赤石城、藤島城、五戶城、荒屋城、下鬥米城、名久井城等諸多二戶郡、三戶郡城池兵砦先後被上杉軍攻落。
隨後，在八條景定的建議下，上杉氏虎就將本陣設定在距離三戶城較近的赤石城中，並下令將三戶城團團包圍起來，卻不輕易攻城，同時號令己方諸將逐個拔除仍忠於南部家的城池兵砦。
七戶將監、八戶經繼（八戶氏庶流）、種市光德等南部家留守在北郡的家臣見勢不妙，就紛紛透過九戶政實、七戶家國等人向上杉軍投降。
僅僅過了三個月的時間，上杉軍在七戶家國、七戶將監、八戶經繼、種市光德等人的引導下接連攻落了洞內城、奧瀨城、橫浜城、六戶城、大間城、將木館、奧戶館、四十八館等地。
如此一來，南部信直、石龜信房等人就不得不向浪岡北畠家再一次求援了。但他們所派遣的使者還沒有抵達外浜郡就就全被上杉軍截獲。
可南部信直、石龜信房等人所不知道的是，如今的浪岡北畠家正面臨來自大浦為信的侵攻，哪裡還有餘力來支援南部家？再加上先前北畠顯範率軍支援石川高信討伐九戶政實失利，浪岡北畠軍兩千五百餘人幾乎全軍覆沒，就使得眼下的浪岡北畠家幾乎無兵可用。
而浪岡顯範先前配置在浪岡城的留守役北畠顯忠、沼山勘解由二人因兵力寡少、士氣低落，根本無力應對大浦為信、千德政氏等津輕諸將的勐攻，只好帶著北畠顯村一同前去投奔南部家重臣堤館館主堤彈正忠。
正所謂屋漏偏逢連夜雨。
奧瀨定直、津村傳右衛門、中館義成等先前被南部信直安排去奪回石川城的諸將在奉命返回三戶郡時遭到安東愛季、石橋廣繁、戶澤道盛等上杉軍諸將的襲擊，南部軍寡不敵眾，在激戰一番後，自奧瀨定直、津村傳右衛門、中館義成等等人以下三百餘人被討取。
至此，三戶城徹底被上杉軍切斷所有對外聯絡以及外援。
而上杉軍在重重圍困三戶城後，就挖掘壕溝修築兵砦以防止南部軍突圍。自從上杉軍奪取鹿角郡、九戶郡後，南部信直就對領內進行極限徵召，採取一戶一兵的政策，這就使得三戶城的糧草消耗瞬間增大。如今的三戶城的存糧也即將告罄。
南部信直、石龜信房等人原本以為上杉氏虎、八條景定等人會率領主力大軍，直搗三戶城下，然後立即開始一場攻城戰。若是這樣，即使三戶城是一座孤城，但是憑藉三戶城堅固的城防和險要的地勢，也完全可以抵禦來犯上杉軍，然後等上杉軍疲憊之時，再搞個突然襲擊，到時大獲全勝。
可惜，這一切都是假設。
事實告訴我們，過分依賴主觀意識的判斷，其實往往會出現很大的偏差。上杉氏虎、八條景定等人不僅沒有率大軍攻打三戶城，反而在三戶城東北邊的赤石城設定本陣，準備要打一場持久戰。
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眼見南部家大勢已去，福田喜四郎頓時心生毒計，準備把南部信直、石龜信房等人賣了，自己好在上杉家少主上杉氏虎和上杉家家宰八條景定等人面前賺得大功。
於是，福田喜四郎就趁著深夜翻出三戶城的三之丸，前往上杉軍陣中，將三戶城中的窘境一五一十的都告知了上杉氏虎、八條景定、甘糟景持等人。
永祿六年，十月。
在上杉氏虎的一聲令下，上杉軍各部就開始四面攻城，晝夜不息。不過，三戶城中守衛甚嚴，城中想越城而逃的戶來保秀、目時築前守、一戶彌九郎等南部家家臣多達十餘人，但最後被巡城的南部信直麾下馬廻眾發現而處決。
你留住我的人，但你留不住我的心！
許多南部家家臣就此開始變換了一種對抗方式，由先前的叛逃轉變成了消極怠工。而防線總是從內部開始崩潰的。
在此期間，八條景定還讓南部晴政給固守在三戶城的南部信直、石龜信房等人寫信，要他們認清當前形勢，不要繼續負隅頑抗，應儘早出城投降。而石龜信房卻在收到南部晴政的書信後不做任何回覆，甚至沒將此事告知南部信直。
南部信直、石龜信房等人見形勢愈發危急，只得再次出城與上杉軍交戰，以求打破封鎖。
可南部軍並沒有在交戰中佔到任何便宜，反而在上杉軍所裝備的大量鐵炮面前損失慘重。泉山康朝、正和親清、蓬田則政等諸多南部家有力武將皆在突擊上杉軍陣地之時被鐵炮擊斃，三戶城守軍也因此遭到重創。
“天不佑吾，勢不能支，若竭力死戰，則會生靈塗炭，豈能以我一人之故而使百姓蒙難？應趁三戶城未陷而先出降，以免上杉軍傷及士庶。諸人失我，何患無君啊！”當南部信直在城頭上看到己方軍勢在上杉軍的鐵炮攻勢下無法前進一步後，就徹底喪失了戰意，就下定決心要開城投降了。